Druga wyprawa którą dowodził oczywiście Krzysztof Kolumba została zorganizowana w naprawdę bardzo dużym pośpiechu i odbyła się jeszcze tego samego roku co powrót Kolumba z pierwszej wyprawy, czyli w 1493. Pośpiech ten jest w sumie w pełni zrozumiały, ponieważ Hiszpania wiedziona wizją niepohamowanego bogactwa chciała do niego możliwie jak najszybciej dotrzeć.

Warto jest jednak wspomnieć o tym, że przed pierwszą wyprawą Kolumb miał tak naprawdę dość spore trudności ze skompletowaniem dziewięćdziesięcio – osobowej załogi, jednak kiedy powrócił do Hiszpanii jako bohater, to przed drugą jego wyprawą zgłosiło ię aż tylu ochotników, że Kolumb musiał zacząć przeprowadzać ich selekcję. Oczywiście skład drugiej wyprawy Kolumba był już znacznie większe, ponieważ było to około piętnastu do siedemnastu statków, a liczba osób w samej załodze to około tysiąc pięćset do dwóch i pół tysiąca osób, która to liczba ludzi została i tak dość mocno ograniczona. Tak naprawdę dokładnie nie wiadomo jak wiele było statków w drugiej wyprawie a także jaka ilość osób w niej uczestniczyła, ponieważ historycy mają na ten temat dość mocno podzielone zdania. Dużym dyskomfortem dla Kol;umba w trakcie rekrutacji załogi było to, że dla sławy wiele osób było gotowych porzucić swój dotychczasowy zawód i stać się żeglarzem, jednakże on szukał osób, które miały już doświadczenie w żegludze, co było dla niego niezmiernie istotnym elementem w trakcie wyboru odpowiednich osób do załogi. Oczywiście można w bardzo prosty sposób wytłumaczyć chęć płynięcia z Kolumbem tak wielu osób, ponieważ na takiej wyprawie można się było bardzo szybko wzbogacić, o czym marzył każdy średnio i mało zamożny człowiek w Hiszpanii. Po ostatecznych wyborach z Kolumbem popłynęły osoby będące łowcami przygód oraz poszukiwaczami nietrudnego bogactwa, a także wśród członków załogi znalazło się także i kilku misjonarzy, którzy za swój cel mieli nawracanie nowego ludu.

Wszystkie statki zaliczające się o drugiej wyprawy Kolumba odbiły od brzegu już 25 września 1493 roku, jednakże tym razem Kolumb zdecydował się na obranie trochę innego kursu, który przebiegał bardziej na południe niż poprzednio. Dzięki temu dobił on do lądu już w okolicach Małych Antyli. Do więcej dzięki temu, że obrał on zupełnie nową trasę odkrył także kilka kolejnych wysp, takich jak między innymi Gwadelupa, Portoryko, Dominika czy też inne. Na Haiti Kolumb dotarł wraz za załogą ponownie dnia 22 listopada, jednakże wtedy niestety okazało się, że żaden z ludzi, których pozostawił tam w trakcie pierwszej wyprawy nie przetrwał, ponieważ najprawdopodobniej wszyscy zginęli w trakcie walk z miejscowymi.

Niestety wtedy także wiele osób z załogi zraziło się zachowaniem Kolumba, a dodatkowo byli oni także bardzo zniechęceni, ponieważ nie spotkali oni obiecanych bogactw, dlatego też część wyprawy zaczęła szukać na własną rękę. Inni natomiast wrócili do Hiszpanii, gdzie wnieśli na Kolumba wiele skarg. Sam Kolumb do Hiszpanii powrócił 11 czerwca 1494, gdzie oczyścił się ze wszystkich zarzutów i mógł organizować kolejną wyprawę.

Był przedziwną symbiozą geniusza i laika. Prawdopodobnie nie otrzymał żadnego wykształcenia szkolnego i nie był częścią nurtu scholastycznego. Jego szkołą było życie, które rozwinęło w nim umiejętności obserwatora i odwagę empiryka, których to cech brakło wykształconym ludziom tej epoki, ponieważ ich studia były oparte o wyuczone na pamięć bez zrozumienia treści, dalekie od rzeczywistego zycia.
Wyrażał się mądrze, zrozumiale, w sposób nieskrępowany aż dopóki nie próbował udawać z siebie „wykształciucha”, którym nie był. Jako żeglarz i naukowiec jest autorem spostrzeżeń daleko wyprzedzających swój czas, takich jak dystrybucja ciepła na planecie, zachowanie strzałki magnesu, wpływ prądów morskich na kształt wybrzeża. Z drugiej strony będąc samoukiem nie dawał rady z wytłumaczeniem tych zjawisk (i związków pomiędzy zjawiskami) w kontekście ówczesnej wiedzy. Nieraz do spostrzeżenia doświadczonego żeglarza dodawał calkiem już fantastyczną teorię tłumaczącą to zjawisko. Będąc człowiekiem oczytanym, o rozleglej ale nie usystematyzowanej wiedzy, często korzystał z argumentów książkowych do poparcia własnych tez. Korzystając z „symbiozy” mapy Toscanellego i niektórych pomysłów Ptolemeusza, wydłużył bezpodstawnie kontynent Azjatycki, zmniejszając tym samym ocean leżący pomiędzy Europą i Azją, ponieważ pasowało to do jego własnych idei.
Podobnie jak dużo ludzi tej epoki, Kolumb wierzył że za oceanem leży wejście do raju (przypominam, że na tym oparta jest „Boska Komedia” Dantego). Gdy odkrywca znalazł się u ujścia rzeki Orinoko, myślał że znajduje się niedaleko wejścia do raju ziemskiego. Z drugiej strony zrobił wtedy niebywale trafne spostrzeżenie, że Orinoko niesie do oceanu bardzo dużo słodkich wód, czyli ziemia na której wylądowali nie może być wyspą ale musi być wielkim kontynentem. Tylko że zdaniem Kolumba – Azjatyckim. Mimo że cały plan podróży Kolumba do Azji drogą zachodnią był oparty na „kulistości” Ziemi, to jednak w pewnym momencie doszedł do wniosku że Ziemia ma kształt gruszki, na której wąskim końcu znajduje się właśnie wspomniane wejście do raju.
Paradoksalnie, ale Kolumb popierał równocześnie i ideę ówczesnego Kościoła o litosferze pływającej w hydrosferze, czyli był zwolennikiem przestarzałego poglądu, który obalały jego własne odkrycia.
Ciekawe jest że u podstawy wniosku o nieregularnym kształcie Ziemi leżały własne niedokładne i nieścisłe pomiary za pomocą astrolabium, oraz zawyżony poziom wód oceanu Atlantyckiego w tym miejscu gdzie wpływa Orinoko, przynosząc słodką, bardziej lekką wodę.
Jak każdy, Kolumb robił błędy, co zwłaszcza w tamtych czasach – epoce niedokladnych, prymitywnych przyrządów – było raczej regułą aniżeli wyjątkiem. Mimo to jest autorem niezwykle ważnego osiągnięcia w dziedzinie sztuki nawigacji: zaobserwowania deklinacji strzałki magnetycznej (różnego zachowania w zależności od miejsca). Wagę tej obserwacji, poczynionej 13 września 1492 roku (za miesiąc do wylądowania na wyspach Antylskich) w pełni doceniono dopiero w połowie XVI stulecia.