Po drugiej wyprawie Kolumba, która niestety nie była tak wielkim sukcesem jak pierwsza, i która przyniosła za sobą wiele skarg od samej załogi tejże właśnie drugiej wyprawy, Kolumb jednak zdołał się na dworze królewskim oczyścić ze wszystkich zarzutów i dostał pozwolenie na zorganizowanie trzeciej wyprawy do Ameryki, choć pomimo tego, że odzyskał on wszystkie dotychczasowe przywileje, to jednak zaufanie które posiadał nie było już aż tak duże jak w trakcie wcześniejszych wypraw.

Trzecią wyprawę do Ameryki Kolumb mógł zorganizować dopiero w roku 1498, kiedy to dokładnie 30 maja odpłynął on z portu w Hiszpanii. Trzecia wyprawa liczyła sobie sześć statków, z czego trzy Kolumb odesłał bezpośrednio na Haiti, natomiast trzema pozostałymi Kolumb popłynął na południowy zachód, gdyż miał on nadzieję odnaleźć swoje wymarzone i upragnione Indie. Wtedy to też po raz pierwszy Kolumb dopłynął do kontynentu amerykańskiego, a do samego brzegu przybił on na południe od ujścia Orinoko. Kiedy zdecydował się płynąć dalej w kierunku W tym czasie na Haiti założono już pierwsze osiedle należące do Hiszpan o nazwie Santo Domingo.

Niestety w Santo Domingo stosunki nie były zadowalające, a można nawet powiedzieć, że były one złe, ponieważ Kolumb, który był autokratą faworyzował głównie swoich ludzi, a szczególnie własnego syna Diego, co jednak nie spotkało się z zadowoleniem pozostałych. Dodatkowo ludzie byli bardzo niezadowoleni z faktu, że wyprawa nie odniosła praktycznie żadnych znaczących sukcesów ekonomicznych i napotkała się ona na spore trudności związane z miejscowymi, a co za tym idzie nie spełniła się wizja upragnionego bogactwa.

W trakcie trzeciej wyprawy, podobnie zresztą jak i w trakcie poprzedniej do dworu królewskiego dotarły wiadomości związane z tymi właśnie problemami i tym razem dwór zdecydował się na zdecydowanie bardziej radykalne działania. W tym celu na zachód w roku 1500 został wysłany niejaki Franciszek Bobadilla mając „w kieszeni” wiele różnorakich upoważnień i pełnomocnictw. Kiedy dotarł już na Haiti i rozeznał się z ogólną sytuacją panującą tam, zdecydował on o tym, aby pojmać zarówno samego Krzysztofa Kolumba jak i jego syna, którzy następnie w kajanach zostali wysłani z powrotem o Hiszpanii.

Kiedy aresztowany Kolumb z synem w końcu dotarli o Hiszpanii, ponownie zdołali oczyścić się ze wszelkich zarzutów, które były im, a w szczególności Krzysztofowi, stawiane, przez co dało radę ku temu, aby z powrotem powrócić do łask pary królewskiej i dzięki temu ponownie zdołał on odzyskać ich zaufanie, co było dość istotną kwestią dla niego, choć wydaje się to być jak najbardziej logiczną rzeczą. Co więcej dzięki temu,że Kolumb po raz kolejny zdołał oczyścić się ze wszelkich stawianych mu zarzutów, a także dzięki ponownie zdobytym zaufaniu pary królewskiej, Kolumb dostał pozwolenie na to, żeby móc zorganizować czwartą i zarazem ostatnią wyprawę na kontynent amerykański, co jednak było powiązane z pewnymi problemami, chociażby właśnie jeżeli chodzi o przekonanie królewskiej pary co do słuszności całego tego przedsięwzięcia.

Druga wyprawa którą dowodził oczywiście Krzysztof Kolumba została zorganizowana w naprawdę bardzo dużym pośpiechu i odbyła się jeszcze tego samego roku co powrót Kolumba z pierwszej wyprawy, czyli w 1493. Pośpiech ten jest w sumie w pełni zrozumiały, ponieważ Hiszpania wiedziona wizją niepohamowanego bogactwa chciała do niego możliwie jak najszybciej dotrzeć.

Warto jest jednak wspomnieć o tym, że przed pierwszą wyprawą Kolumb miał tak naprawdę dość spore trudności ze skompletowaniem dziewięćdziesięcio – osobowej załogi, jednak kiedy powrócił do Hiszpanii jako bohater, to przed drugą jego wyprawą zgłosiło ię aż tylu ochotników, że Kolumb musiał zacząć przeprowadzać ich selekcję. Oczywiście skład drugiej wyprawy Kolumba był już znacznie większe, ponieważ było to około piętnastu do siedemnastu statków, a liczba osób w samej załodze to około tysiąc pięćset do dwóch i pół tysiąca osób, która to liczba ludzi została i tak dość mocno ograniczona. Tak naprawdę dokładnie nie wiadomo jak wiele było statków w drugiej wyprawie a także jaka ilość osób w niej uczestniczyła, ponieważ historycy mają na ten temat dość mocno podzielone zdania. Dużym dyskomfortem dla Kol;umba w trakcie rekrutacji załogi było to, że dla sławy wiele osób było gotowych porzucić swój dotychczasowy zawód i stać się żeglarzem, jednakże on szukał osób, które miały już doświadczenie w żegludze, co było dla niego niezmiernie istotnym elementem w trakcie wyboru odpowiednich osób do załogi. Oczywiście można w bardzo prosty sposób wytłumaczyć chęć płynięcia z Kolumbem tak wielu osób, ponieważ na takiej wyprawie można się było bardzo szybko wzbogacić, o czym marzył każdy średnio i mało zamożny człowiek w Hiszpanii. Po ostatecznych wyborach z Kolumbem popłynęły osoby będące łowcami przygód oraz poszukiwaczami nietrudnego bogactwa, a także wśród członków załogi znalazło się także i kilku misjonarzy, którzy za swój cel mieli nawracanie nowego ludu.

Wszystkie statki zaliczające się o drugiej wyprawy Kolumba odbiły od brzegu już 25 września 1493 roku, jednakże tym razem Kolumb zdecydował się na obranie trochę innego kursu, który przebiegał bardziej na południe niż poprzednio. Dzięki temu dobił on do lądu już w okolicach Małych Antyli. Do więcej dzięki temu, że obrał on zupełnie nową trasę odkrył także kilka kolejnych wysp, takich jak między innymi Gwadelupa, Portoryko, Dominika czy też inne. Na Haiti Kolumb dotarł wraz za załogą ponownie dnia 22 listopada, jednakże wtedy niestety okazało się, że żaden z ludzi, których pozostawił tam w trakcie pierwszej wyprawy nie przetrwał, ponieważ najprawdopodobniej wszyscy zginęli w trakcie walk z miejscowymi.

Niestety wtedy także wiele osób z załogi zraziło się zachowaniem Kolumba, a dodatkowo byli oni także bardzo zniechęceni, ponieważ nie spotkali oni obiecanych bogactw, dlatego też część wyprawy zaczęła szukać na własną rękę. Inni natomiast wrócili do Hiszpanii, gdzie wnieśli na Kolumba wiele skarg. Sam Kolumb do Hiszpanii powrócił 11 czerwca 1494, gdzie oczyścił się ze wszystkich zarzutów i mógł organizować kolejną wyprawę.