Druga wyprawa którą dowodził oczywiście Krzysztof Kolumba została zorganizowana w naprawdę bardzo dużym pośpiechu i odbyła się jeszcze tego samego roku co powrót Kolumba z pierwszej wyprawy, czyli w 1493. Pośpiech ten jest w sumie w pełni zrozumiały, ponieważ Hiszpania wiedziona wizją niepohamowanego bogactwa chciała do niego możliwie jak najszybciej dotrzeć.

Warto jest jednak wspomnieć o tym, że przed pierwszą wyprawą Kolumb miał tak naprawdę dość spore trudności ze skompletowaniem dziewięćdziesięcio – osobowej załogi, jednak kiedy powrócił do Hiszpanii jako bohater, to przed drugą jego wyprawą zgłosiło ię aż tylu ochotników, że Kolumb musiał zacząć przeprowadzać ich selekcję. Oczywiście skład drugiej wyprawy Kolumba był już znacznie większe, ponieważ było to około piętnastu do siedemnastu statków, a liczba osób w samej załodze to około tysiąc pięćset do dwóch i pół tysiąca osób, która to liczba ludzi została i tak dość mocno ograniczona. Tak naprawdę dokładnie nie wiadomo jak wiele było statków w drugiej wyprawie a także jaka ilość osób w niej uczestniczyła, ponieważ historycy mają na ten temat dość mocno podzielone zdania. Dużym dyskomfortem dla Kol;umba w trakcie rekrutacji załogi było to, że dla sławy wiele osób było gotowych porzucić swój dotychczasowy zawód i stać się żeglarzem, jednakże on szukał osób, które miały już doświadczenie w żegludze, co było dla niego niezmiernie istotnym elementem w trakcie wyboru odpowiednich osób do załogi. Oczywiście można w bardzo prosty sposób wytłumaczyć chęć płynięcia z Kolumbem tak wielu osób, ponieważ na takiej wyprawie można się było bardzo szybko wzbogacić, o czym marzył każdy średnio i mało zamożny człowiek w Hiszpanii. Po ostatecznych wyborach z Kolumbem popłynęły osoby będące łowcami przygód oraz poszukiwaczami nietrudnego bogactwa, a także wśród członków załogi znalazło się także i kilku misjonarzy, którzy za swój cel mieli nawracanie nowego ludu.

Wszystkie statki zaliczające się o drugiej wyprawy Kolumba odbiły od brzegu już 25 września 1493 roku, jednakże tym razem Kolumb zdecydował się na obranie trochę innego kursu, który przebiegał bardziej na południe niż poprzednio. Dzięki temu dobił on do lądu już w okolicach Małych Antyli. Do więcej dzięki temu, że obrał on zupełnie nową trasę odkrył także kilka kolejnych wysp, takich jak między innymi Gwadelupa, Portoryko, Dominika czy też inne. Na Haiti Kolumb dotarł wraz za załogą ponownie dnia 22 listopada, jednakże wtedy niestety okazało się, że żaden z ludzi, których pozostawił tam w trakcie pierwszej wyprawy nie przetrwał, ponieważ najprawdopodobniej wszyscy zginęli w trakcie walk z miejscowymi.

Niestety wtedy także wiele osób z załogi zraziło się zachowaniem Kolumba, a dodatkowo byli oni także bardzo zniechęceni, ponieważ nie spotkali oni obiecanych bogactw, dlatego też część wyprawy zaczęła szukać na własną rękę. Inni natomiast wrócili do Hiszpanii, gdzie wnieśli na Kolumba wiele skarg. Sam Kolumb do Hiszpanii powrócił 11 czerwca 1494, gdzie oczyścił się ze wszystkich zarzutów i mógł organizować kolejną wyprawę.

Czwarta i jednocześnie ostatnia wyprawa Krzysztofa Kolumba odbiła od portu 9 maja 1502 roku. Tym razem w wyprawie udział wzięły już tylko cztery statki, a sama załoga składała się z około stu pięćdziesięciu osób. Oczywiście po raz kolejny kierunek obrany przez Kolumba był to zachód. Tym razem jednak sytuacja towarzysząca wyprawie była już nieco inna,gdyż można ją określić mianem palącej, ponieważ w czasie pomiędzy trzecią a czwartą wyprawą inny znany żeglarz Vasco da Gama odkrył drogę do Indii wokół linii kontynentu jakim jest Afryka.

Kolumb oczywiście bardzo pilnie potrzebował kolejnego spektakularnego sukcesu, podobnego do jego pierwszej wyprawy, dzięki któremu mógłby on udowodnić, że odkryta przez niego droga jest znacznie krótsza a w dodatku jest ona także znacznie bardziej bezpieczna i wygodna dla podróżujących. Dlatego też tym razem Kolumb miał zamiar znaleźć przejście na wody, które w końcu doprowadziłyby go do wymarzonych Indii. Miał on nadzieję, że znajdzie tę drogę w kierunku zachodnim od Kuby, dlatego też właśnie tam skierował on wszystkie swoje statki wchodzące w skład czwartej wyprawy.

Kiedy płynął wybranym przez siebie zupełnie nowym kierunku, udało mu się dotrzeć do wybrzeży Hondurasu a także do Wybrzeża Moskitów, które znajduje się na wschodnim wybrzeżu Nikaragui. Kiedy tam dopłynął, dowiedział się on od miejscowych ludzi o tak zwanych „bogatych królestwach”, którymi w istocie miała być Cywilizacja Majów, lub też może nawet kraj Inków, a także dowiedział się on od miejscowych o „wielkim morzu”, którym w istocie okazał się być Ocean Spokojny, który leży nieco dalej w kierunku zachodnim. Niestety jednak pomimo wielu usilnych prób, Kolumbowi nie udało się dopłynąć do tegoż właśnie akwenu wodnego.

W trakcie prób dotarcia do Oceanu Spokojnego Kolumb stracił niestety dwa ze swoich czterech statków i wtedy też postanowił w poczuciu niemałej klęski powrócić na Kubę, skąd w późniejszym okresie wypłynął na Jamajkę. Niestety właśnie tam, czyli na Jamajce Kolumb został zmuszony do tego, aby te statki, które pozostały osadzić na mieliźnie, gdyż naprawdę w tym przypadku nie miał on innego wyjścia. Jednakże materiały pochodzące z tych właśnie zniszczonych statków posłużyły do budowy nowego i to w dodatku umocnionego osiedla. Warto jest jednak wspomnieć o tym, że jeden z towarzyszy wyprawy Kolumba, o nazwisku Diego Mendez wyruszył w indiańskiej łodzi aby pomóc rozbitkom. Niestety błądził on przez wiele miesięcy zanim zdołał znaleźć drogę na Haiti, skąd mógł on dopiero ściągnąć pomoc.

W trakcie poszukiwania pomocy przez Mendeza, Kolumb niestety bardzo ciężko się rozchorował i w takim właśnie ciężkim stanie został on odtransportowany z powrotem do Hiszpanii. Dotarł tam 25 listopada 1504 roku, gdzie rozpoczęło się jego leczenie, które najprawdopodobniej uratowało mu życie. Byłą to już ostatnia wyprawa Kolumba do Ameryki, ponieważ stan zdrowia nie pozwalał na zorganizowanie kolejnej jego wyprawy, co jednak mimo wszystko wydaje się być rzeczą jak najbardziej oczywistą.